Gegen Ende des 13. Jahrhunderts gab es in Deutschland kaum eine nennenswerte Stadt, welche nicht ein hl. Geist-Spital besaß. Es bestanden damals schon über 300 solcher Häuser, welche im Laufe des genannten Jahrhunderts unter Anrufung und unter dem Titel des hl. Geistes gegründet waren. Die fast gleichzeitige Gründung all dieser Häuser, mit welchen stets auch eine Kirche verbunden war, weist auf einen gemeinsamen Ursprung in Rom. Wie viele andere Päpste hatte auch Papst Innocenz III. (1198-1216) über seiner weltbewegenden Tätigkeit die Armen und Kranken nicht vergessen. Er bestätigte den neu gegründeten Krankenpflege-Orden der Brüder vom Heiligen Geist mit der Regel des hl. Augustinus und stellte ihn unter seinen besonderen Schutz.

Das Heiliggeist-Spital zu München wurde 1208 von Herzog Ludwig I. dem Kelheimer im Tal vor dem Talburgtor gestiftet. Der Anlass dazu mag gewesen sein, was nach 150 Jahren noch eine Urkunde des Bischofs Paul von Freising als Grund einer Ablassstiftung nennt: Lahme, Blinde und an anderen Krankheiten Leidende, sowie Pilger, die täglich hier zusammenströmen, aufzunehmen und zu erquicken. Die nötigen Mittel hierfür flossen aus den Liegenschaften, auf die bereits die päpstliche Bestätigungsurkunde von 1250 verweist.
In der Folgezeit wirkten frommer Sinn und Wohlstand der Bürger zu-sammen und wetteiferten mit dem Landadel der Umgebung in der Förderung der neuen Einrichtung. So wuchs ein weitläufiger Komplex von Gebäuden heran. An die Heilig Geist-Kirche schlossen sich der Weiber- und der Männerbau an. Dahinter lagen die Benefiziatenhäuser und in Richtung Fischergaßl weitere Spitalgebäude. Gegen Süden erstreckte sich das Ökonomie-Anwesen mit Pferdestall, Schlachtbank, Heuboden und Viehställen, Bierkeller und Zimmerwerkstatt. Dazu kam der Komplex mit Bäckerei, Küche, Brauerei, Schäfflerei, Schenkstube, Schmiede und Verwaltung. Das Spital war also eine kleine Stadt für sich, war Spitalpfarrei mit Friedhof und weiteren Kapellen. Religiöses und soziales Engagement wirkten auf vorbildliche Weise zum Wohl der Bürgerinnen und Bürger zusammen, aber auch zur Verpflegung von Fremden und Reisenden.
Aufklärung und Säkularisation veränderten die Stadt. Im Spital führten Raumnot und Modernisierung dazu, dass die Spitalstiftung zu Beginn des 19. Jahrhunderts in die Mathildenstraße verlegt wurde, ins ehemalige Kloster der Elisabethinerinnen. Die Spitalpfarrei wurde aufgehoben und 1844 durch das starke Anwachsen der Münchener Bevölkerung als Stadtpfarrei errichtet.

Neben der seit der Gründung des Spitals (1208) bestehenden Hauskapelle St. Katharina muss es ab 1250 zum Bau einer größeren Kirche gekommen sein, die vielleicht schon das Patrozinium zum Hl. Geist besaß. Die vielen Ablasserteilungen von Päpsten, Legaten und Bischöfen, zwischen 1257 und 1283, verweisen auf die lange Bauzeit und die Ausstattung dieser romanischen Kirche. Bei einem Brand 1327 zusammen mit dem Spital schwer in Mitleidenschaft gezogen, behalf man sich beim Wiederaufbau der Spitalgebäude bis zum Neubau der Kirche für die Gottesdienste mit einer horizontalen Teilung der Katharinakapelle;

das Erdgeschoss erhielt einen Altar zu Ehren der hl. Elisabeth, die Kapelle im Obergeschoss behielt das Katharina-Patrozinium. Unmittelbar an der Ostfront der beiden Kapellen entstand in der zweiten Hälfte des 14. Jh. die im Wesentlichen noch heute bestehende gotische Hallenkirche, mit niedrigeren Seitenschiffen und einem Chorumgang – ein richtungsweisender Kirchenbau lange vor ähnlich gelagerten Bauten wie der Hl. Geistkirche in Landshut (Grundsteinlegung 1407) und der Liebfrauenkirche in München (Grundsteinlegung 1468). Im Jahr 1390 ist dieser Neubau bereits voll funktionsfähig und besitzt außer dem Hochaltar noch vier Seitenaltäre. Auf den Münchner Stadtansichten zeigt sich die Hl. Geistkirche zunächst mit einem Turm an der Südseite, dann turmlos und zuletzt
mit einem Dachreiter, bis 1729 der heute noch existierende Turmbau errichtet wurde. Nach ersten Veränderungen, besonders an der Inneneinrichtung, unter Pfarrer Michael Hörmann (1633-69) erfolgte durch Pfarrer Dr. Josef Pirchinger (1722-55) eine grundlegende Barockisierung sowohl des Baues, unter Leitung von Johann Georg Ettenhofer, als auch des Innenraumes. 1885-88 verlängerte man die Kirche – nach Abbruch des Spitalbaues – um drei Joche nach Westen und passte sie in Fassade und Inneneinrichtung dem bestehenden Barockbau an. In dieser Zeit (1888) wurde an die schon länger bestehende Sakristei deren westliche Verlängerung und daran anschließend die Taufkapelle (Kreuzkapelle) angebaut.
1910 schlossen sich daran die weiterführenden Arkaden mit der Pietàkapelle im Westen an. 1944/45 durch Bombenschäden bis auf die Außenmauern zerstört, musste die Hl. Geistkirche unter Pfarrer Konrad Miller (1947-88) mühsam wieder aufgebaut, die Inneneinrichtung aus vorhandenen Teilen ergänzt bzw. neu gestaltet werden und zuletzt mit der Neustuckierung durch Josef Schnitzer und der Restaurierung der Fresken im Mittelschiff durch Karl Manninger der Versuch unternommen werden, den früheren barocken Glanz wieder erstehen
zu lassen (Gesamtleitung: Erwin Schleich, München); ihre letzte Gesamtaußenrenovierung erfuhr die Kirche 1998-2002 unter Stadtpfarrer Hubert Thomas.